正文內(nèi)容：

藥品說明書是藥品研究和注冊批準(zhǔn)*重要的決定性文件。它是指導(dǎo)上市藥品安全合理使用的主要工具，也是國家藥品監(jiān)督管理部門對上市藥品實施監(jiān)督管理的重要依據(jù)。各國對藥品說明書都有嚴(yán)格的法律法規(guī)，對說明書的格式和內(nèi)容都有明確的要求和規(guī)定。預(yù)防性生物制品多為預(yù)防性疫苗（以下簡稱“疫苗”）免疫預(yù)防接種證翻譯模板，基于其使用者和適應(yīng)癥的特殊性，屬于高危產(chǎn)品，對其監(jiān)管和應(yīng)用有嚴(yán)格要求。目前，國內(nèi)疫苗說明書的編制規(guī)范主要參照國內(nèi)外化學(xué)藥品和生物制品說明書的相關(guān)指導(dǎo)性文件。主要包括《藥品說明書、標(biāo)簽管理規(guī)定》（2006年局令第24號）[1]、《化學(xué)藥品和治療性生物制品規(guī)范》（2006）[2]、”預(yù)防性生物制品”（2006）[2] 產(chǎn)品說明書規(guī)范規(guī)則”（2006）[3]，《化學(xué)藥品和生物制品說明書指導(dǎo)原則》（2008年第二稿）[ 4]等。

一、 不同類型疫苗說明書的編寫要求

1.創(chuàng)新疫苗使用說明

本文中創(chuàng)新疫苗是指近年來新開發(fā)的疫苗，如EV71疫苗、HPV疫苗等。由于其應(yīng)用時間較短，公眾對其認(rèn)識有限。說明書作為展示品種信息的重要載體，應(yīng)充分、客觀地展示品種特性。以下是對創(chuàng)新疫苗說明書要求的考慮。

說明書中【接種對象】、【作用與目的】、【免疫程序及劑量】等項下的內(nèi)容應(yīng)以臨床試驗資料為依據(jù)，并結(jié)合臨床實踐用醫(yī)學(xué)術(shù)語明確表達(dá)?！静涣挤磻?yīng)】、【藥物相互作用】、【臨床試驗】和【臨床藥理】應(yīng)根據(jù)相關(guān)臨床試驗結(jié)果客觀描述。其他項目，如【孕婦和哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年人用藥】、【藥物過量】、【非臨床毒理學(xué)】等，按適用的項目列明。根據(jù)品種的特點。

【接種對象】 本項目主要描述適用人群。此項應(yīng)明確接種人群的年齡范圍，必要時注明適宜接種的季節(jié)。其中，接種對象的年齡描述應(yīng)與疫苗注冊臨床試驗的對象人群一致。建議在必要時準(zhǔn)確描述嬰幼兒的月齡。

【功能與用途】該項目主要闡明本品的主要功能，如“用于預(yù)防XXX疾病”；根據(jù)品種的特點，如果要預(yù)防的疾病與多種病原體或同一病原體的不同種類有關(guān)，則需要明確疫苗可預(yù)防的病原體或相關(guān)疾病的種類，以及疾病的嚴(yán)重程度；有時需要說明對其他相關(guān)病原體或類型（疫苗所含類型除外）引起的疾病的預(yù)防效果。

【免疫程序及劑量】項目是正確指導(dǎo)臨床使用的重要內(nèi)容。除了明確接種部位、接種途徑、接種程序外，必要時還應(yīng)明確現(xiàn)場制備疫苗的方法。對于有特殊接種途徑或接種裝置（如無針注射器或預(yù)充式裝置）的人員，應(yīng)詳細(xì)說明具體的接種方法，必要時使用圖片說明。如果不同年齡組的免疫程序不同免疫預(yù)防接種證翻譯模板，應(yīng)單獨制定。

【不良反應(yīng)】本品應(yīng)按照國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）推薦的發(fā)生率描述，并明確受試者規(guī)模和安全觀察的觀察時間。根據(jù)疫苗的特點，內(nèi)容還可以包括在國內(nèi)或/和國外臨床試驗和上市后疫苗及同類疫苗中檢測到的不良反應(yīng)?？煞譃槿矸磻?yīng)和局部反應(yīng)，以器官/系統(tǒng)來描述或描述。該項目不僅要列出該疫苗臨床試驗中觀察到的所有不能排除與接種無關(guān)的不良反應(yīng)，還要描述發(fā)生的可疑嚴(yán)重不良事件，明確不良反應(yīng)是否需要特殊處理。還應(yīng)說明在同類品種中發(fā)生的未觀察到的不良反應(yīng)。本項目應(yīng)根據(jù)本品的臨床試驗或上市后國內(nèi)外觀察到的不良反應(yīng)及時更新。

【不良反應(yīng)】項目往往與【注意事項】、【注意事項】、【禁忌癥】等其他項目的內(nèi)容有關(guān)。因此，在內(nèi)容上要注意上述各項的相互呼應(yīng)。一些不良反應(yīng)的處理和反應(yīng)需要在【注意事項】中詳細(xì)說明，如超敏反應(yīng)?！咀⒁馐马棥坑谢A(chǔ)疾病者（主要指疫苗靶器官患有基礎(chǔ)疾病，如慢性肝病患者vs乙肝疫苗、HPV感染vs.HPV疫苗等，或全身基礎(chǔ)疾病，如如 HIV/AIDS 等）應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究明確其使用原則?！窘砂Y】除列出各種禁用或延期接種疫苗的情況外，還應(yīng)充分考慮[不良反應(yīng)]項中嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。對于新疫苗，也應(yīng)充分考慮在臨床試驗中作為禁忌癥排除。眾人的情況。

對于疫苗，【藥物相互作用】項目一般涉及不同疫苗同時接種，并與其他免疫抑制劑或免疫球蛋白同時使用。隨著疫苗種類越來越多，同時接種疫苗或聯(lián)合疫苗的研究也逐漸增多。為更科學(xué)地指導(dǎo)臨床使用，建議單獨列出【藥物相互作用】。本條目除描述與其他藥物聯(lián)合使用的信息外，還應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的臨床資料描述與其他疫苗同時接種的情況，必要時，還應(yīng)指出同時接種對免疫的可能影響。響應(yīng)和其他信息。如果沒有相應(yīng)的臨床資料，也沒有可靠的參考資料，

關(guān)于“臨床試驗”項目，2006年3月10日頒布的《藥品說明書、標(biāo)簽管理規(guī)定（行政令第24號）》[1]及相關(guān)實施細(xì)則中，增加了創(chuàng)新藥插頁[臨床試驗項目的有關(guān)規(guī)定。其目的是讓讀者對藥物的有效性和安全性有更詳細(xì)、深入的了解，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥。目前，國內(nèi)尚無相關(guān)指導(dǎo)性文件對【臨床試驗】項的內(nèi)容、格式及如何書寫進(jìn)行說明。申請人可參考美國FDA發(fā)布的《人用處方藥和生物制品說明書[臨床研究]的格式和內(nèi)容指導(dǎo)原則》（200 @6）[5] 用于起草。例如，在2009年批準(zhǔn)的國產(chǎn)甲型H1N1流感病毒裂解疫苗使用說明書中，增加了[臨床試驗]的詳細(xì)數(shù)據(jù)，匯總了國內(nèi)10家廠商的臨床試驗結(jié)果，包括受試者條件（人數(shù)、年齡、等）、安全性（局部和全身不良反應(yīng)的癥狀、等級和發(fā)生率等）、免疫原性（抗體水平）和有效性（疫苗保護(hù)率）[6]。一般情況下，【臨床試驗】項目應(yīng)包括國內(nèi)外（如有）臨床研究方案設(shè)計（盲法、對照、隨機(jī)化、有效性終點、病例判斷標(biāo)準(zhǔn)與判斷方法、免疫原性檢測方法）及主要檢測結(jié)果, 其中檢測結(jié)果包括保護(hù)效力結(jié)果和免疫原性結(jié)果（檢測組與對照組的對比分析結(jié)果、不同人群亞組的分析結(jié)果等）。保護(hù)效力和免疫原性結(jié)果也應(yīng)以表格為基礎(chǔ)進(jìn)行明確說明。如有必要，進(jìn)行受試者依從性分析（注冊人數(shù)、完成人數(shù)、輟學(xué)和原因）。另外需要強調(diào)的是，【臨床試驗】項目的文字表述不得有任何暗示或廣告意義。如果有新的臨床試驗結(jié)果，必須及時更新此項。保護(hù)效力和免疫原性結(jié)果也應(yīng)以表格為基礎(chǔ)進(jìn)行明確說明。如有必要，進(jìn)行受試者依從性分析（注冊人數(shù)、完成人數(shù)、輟學(xué)和原因）。另外需要強調(diào)的是，【臨床試驗】項目的文字表述不得有任何暗示或廣告意義。如果有新的臨床試驗結(jié)果，必須及時更新此項。保護(hù)效力和免疫原性結(jié)果也應(yīng)以表格為基礎(chǔ)進(jìn)行明確說明。如有必要，進(jìn)行受試者依從性分析（注冊人數(shù)、完成人數(shù)、輟學(xué)和原因）。另外需要強調(diào)的是，【臨床試驗】項目的文字表述不得有任何暗示或廣告意義。如果有新的臨床試驗結(jié)果，必須及時更新此項。

對于疫苗產(chǎn)品，【臨床藥理學(xué)】主要關(guān)注疫苗的作用機(jī)制，可以包括疫苗的免疫反應(yīng)機(jī)制，如體液免疫（抗體水平、類型和功能、交叉反應(yīng)）、細(xì)胞免疫和抗體水平與臨床保護(hù)等信息的相關(guān)性[8]。含有新佐劑或其他特殊佐劑的疫苗，含有活抗原或載體以在人體內(nèi)復(fù)制和分布的疫苗，或以注射劑以外的其他方式（如口服、噴鼻）接種的疫苗，上述成分也應(yīng)符合被包括在內(nèi)。在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄。對于創(chuàng)新疫苗，為了讓公眾對疫苗信息有更全面的了解，建議列出【臨床藥理學(xué)】項目。除上述信息外，建議根據(jù)疫苗所預(yù)防疾病的特點增加流行病學(xué)信息。以上對疫苗作用機(jī)制的描述，應(yīng)以人體臨床試驗結(jié)果為依據(jù)。如果缺乏人體臨床試驗結(jié)果，可以列出和解釋非臨床試驗結(jié)果。例如，在2017年10月國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的國內(nèi)首個重組埃博拉病毒病疫苗（腺病毒載體）的說明書中，[7]就列出了【功效/藥理學(xué)和毒理學(xué)】項，主要是利用臨床前動物試驗的有效性研究中獲得的安全信息說明了該產(chǎn)品的可能作用機(jī)制。

其他項目包括【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年人用藥】、【藥物過量】、【非臨床毒理學(xué)】等，適用內(nèi)容應(yīng)根據(jù)特點列出的物種。如果接種的疫苗包括老年人或/和兒童的疫苗，則兩組在接種疫苗后可能會產(chǎn)生與成人不同的免疫反應(yīng)。相關(guān)內(nèi)容應(yīng)根據(jù)臨床試驗資料客觀描述。沒有相關(guān)內(nèi)容的，可以不予列入。出去。但如果【孕婦及哺乳期婦女用藥】項目沒有相應(yīng)的臨床資料和可靠的參考文獻(xiàn)，則應(yīng)在本項目下進(jìn)行說明。

2.非創(chuàng)新疫苗使用說明

這里的非創(chuàng)新疫苗是指具有多年應(yīng)用經(jīng)驗的同類疫苗，其中大部分已被納入中國藥典，且大部分具有免疫原性替代終點。該類疫苗的使用說明、【禁忌】和【注意事項】除考慮本品的特性外，還應(yīng)充分參考同類疫苗的資料。由于該類疫苗積累了較多的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，其【臨床試驗】項目可能不需要，【不良反應(yīng)】項目可保留原有描述。但根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)（如增加新適應(yīng)癥、新用法用量、改變接種范圍、改變劑型、

目前，中國藥典也有相關(guān)疫苗的使用說明書，但說明書只是起草說明書通用模板的原則要求。2015年版人用疫苗藥典明確指出，疫苗說明書應(yīng)按照本版藥典相關(guān)要求載明相關(guān)信息，并根據(jù)臨床試驗情況及時確定和更新。同一品種的注冊申請和上市后監(jiān)測結(jié)果。相關(guān)內(nèi)容如“不良反應(yīng)”、“禁忌”、“注意事項”等[9]?，F(xiàn)行的藥品注冊管理辦法也明確指出，說明書和標(biāo)簽應(yīng)根據(jù)臨床前研究和臨床試驗結(jié)果[10]，而不是簡單地復(fù)制同類產(chǎn)品說明書。因此，注冊申請人仍需認(rèn)真對待非創(chuàng)新疫苗的說明書，不應(yīng)簡單地照搬藥典中相應(yīng)品種的使用說明書或同類品種的說明書。

二、手冊的修訂和更新

上市前研究不能完全反映與藥物實際臨床應(yīng)用相關(guān)的所有安全性和有效性信息，上市后說明書需要不斷完善。因此，說明書的修訂和維護(hù)是一個不斷更新的動態(tài)過程。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（2007年局令第28號）的有關(guān)規(guī)定，注冊申請人是其產(chǎn)品的負(fù)責(zé)主體，是其說明書管理的主要負(fù)責(zé)人。申請人應(yīng)在藥品上市后對其安全性和有效性進(jìn)行跟蹤，并及時提交藥品說明書修訂申請[10]。

為全面梳理、清晰描述規(guī)范的動態(tài)變化過程，申請人在提交規(guī)范變更申請時，除提交擬變更的內(nèi)容和依據(jù)外，還需提交以往變更的詳細(xì)信息和依據(jù)。除上述某要求外，在變更進(jìn)口疫苗說明書時，應(yīng)充分考慮我國適應(yīng)癥人群的特點和我國免疫規(guī)劃的現(xiàn)狀。它不應(yīng)僅基于原產(chǎn)國的更新或原產(chǎn)國的上市后監(jiān)督數(shù)據(jù)。需要做出相應(yīng)的改變，如調(diào)整免疫程序或用法用量，或增加上市后特殊人群臨床試驗的相關(guān)描述信息。同時必須注意，進(jìn)口疫苗說明書在編寫時必須符合國內(nèi)說明書格式要求，還要保證翻譯的準(zhǔn)確性、術(shù)語的規(guī)范性和正確性。此外，《藥品注冊管理辦法》（2007年局令第28號）明確規(guī)定“申請人應(yīng)當(dāng)對藥品說明書、標(biāo)簽的科學(xué)性、規(guī)范性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)”[10]。因此需要提醒的是，申請人在修改說明書時，不得擅自修改除提交的變更申請以外的任何信息。如果這會導(dǎo)致不良后果，

以上是根據(jù)現(xiàn)階段疫苗藥品的特點和審查監(jiān)督經(jīng)驗，對其說明書編寫和修訂要求的總體考慮。隨著對此類產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)識的加深和監(jiān)管經(jīng)驗的豐富，要求也將得到落實。進(jìn)一步的調(diào)整和改進(jìn)。

參考

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局?！端幤氛f明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（2006年局令第24號）。

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局?！吨委熡没瘜W(xué)藥物和生物制品說明書規(guī)范》（2006）.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局?！额A(yù)防性生物制品說明書實施細(xì)則》（2006）.

[4] 《化學(xué)藥品和生物制品說明書指導(dǎo)原則》（2008年第二稿）。

[5] FDA 指南工業(yè)臨床藥理學(xué)部分人用處方藥和生物制品標(biāo)簽 - 2 月 .February 2009. 的內(nèi)容和形式

[6] H1N1流感病毒裂解疫苗使用說明

[7] 重組埃博拉病毒病疫苗（腺病毒載體）說明書

[8] 美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部、食品和藥物管理局、藥物評價與研究中心 (CDER)、生物制品評價與研究中心 (CBER)。人用處方藥和生物制品標(biāo)簽臨床研究部分——內(nèi)容與格式[S]. 2006-O1。

[9] 《中華人民共和國藥典》（2015年版）。

[10] 國家食品藥品監(jiān)督管理局?！端幤纷怨芾磙k法》（2007年局令第28號）。